过敏在日常生活中越来越常见，包括哮喘，食物过敏，过敏性鼻结膜炎，特应性皮炎等，是全球范围内最普遍的慢性炎症性疾病。
最近的证据表明，除了遗传易感性，现代化导致的生活方式的改变也发挥了重要作用。其中包括剖腹产的增加，生命早期使用抗生素的情况增加，西方化饮食和肥胖的发展，以及室内外生活方式和活动模式的变化。
这些因素大多直接或间接影响各种微生物的形成，包括细菌、病毒和真菌；而微生物在形成（早期）免疫反应方面发挥主导作用。在环境和生活方式风险因素的影响下，这种默认程序明显受到干扰。
近日，来自德国实验室医学研究所的HaraldRenz等人在《Nature》发表一篇名为“Earlylifemicrobialexposuresandallergyrisks:opportunitiesforprevention”的文章，概述了与微生物接触变化有关的过敏风险因素，并重点介绍了预防过敏的机会。
构建健康的微生物
细菌微生物
在胃肠道、皮肤、口腔、鼻腔和泌尿生殖道中发现了广泛的细菌群落，其中肠道的细菌群落是研究得最好的。细菌定植在出生后几个小时开始，并在出生后的第一个月内形成，主要取决于婴儿的营养来源。
母乳喂养的婴儿表现出双歧杆菌(Bifidobacterium)、乳酸杆菌(Lactobacillus)和韦荣氏球菌(Veillonella)的优势，随着辅食的引入，这一优势转变为拟杆菌(Bacteroides)和梭状芽孢杆菌(Clostridiales)。
由于营养来源的原因，某些菌株具有明显的优势，但生命最初几年的微生物群在分类单元水平上具有很大程度的个体间和个体内异质性。
总的来说，随着时间的推移，微生物群落的多样性和丰富性不断增加。
然而，生命的最初几年也是微生物群发展的一个非常脆弱的时期，感染、发烧和抗生素治疗的发作等事件都会对微生物群产生直接或间接的影响，而且这些变化有些会随着时间的推移而持续。超过一定年龄（通常定义为3-4岁），微生物群达到稳定的组成，并持续到成年。
现在已经确定，早期生命的微生物群在形成耐受性免疫功能、防止针对自身抗原和非自身抗原（例如，过敏原）的不良炎症反应方面具有重要作用。
耐性微生物的突出例子包括脆弱类杆菌（Bacteroidesfragilis），它能产生多糖A通过Toll样受体2（TLR2）诱导调节性T细胞（Treg细胞）发育;梭状芽胞杆菌簇IV和XIVA通过转化生长因子-β（TGFβ）诱导Treg细胞。以及其他未分类的共生菌，诱导结肠Treg细胞表达视黄酸受体相关的孤儿受体-γt(RORγt)或通过TLR-和MyD88依赖途径从初始CD4+T细胞诱导Treg细胞。
此外，营养素在促进这一微生物群-免疫轴中也起着重要作用。一个突出的例子是厚壁菌门的某些成员对淀粉的发酵，产生了短链脂肪酸（SCFA），例如丁酸。丁酸作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，有利于叉头盒蛋白P3（FOXP3）的表达，因此增强了诱导的Treg细胞的抑制功能。粪杆菌(Faecalibacterium),乳杆菌(Lactobacillus)和韦荣氏球菌(Veillonella)均属于厚壁菌门。
许多过敏和特应性患者的微生物菌群改变，主要是通过评估粪便微生物菌群来确定的。异位性皮炎患者皮肤微生物群中也有菌群失调，哮喘患者，上呼吸道和下呼吸道微生物群和食物过敏者胃肠道中也有菌群失调。甚至在临床体征和症状发作之前就可以检测到菌群失调，并且纵向研究表明，粘膜和皮肤表面微生物定植的干扰与慢性炎症反应的发展之间存在因果关系。
病毒
人体病毒包括感染宿主的病毒（真核病毒），宿主染色体中可改变宿主基因表达、表达蛋白质甚至产生感染性病毒(原噬菌体、内源性逆转录病毒和感染病毒成分)的病毒来源的基因突变，以及感染细菌微生物群成员的病毒(最重要的噬菌体)。
此外，所有成年人都长期感染病毒，这些病毒可能是常见病原体，罕见病原体或未知病原性病毒。
在婴儿肠道中发现了多种噬菌体和偶发性真核病毒。几种致病性真核病毒（例如HIV，巨细胞病毒，人乳头瘤病毒，水痘带状疱疹病毒和风疹病毒）可能会在子宫内或阴道分娩时传播给后代。
此外，尽管子宫内病毒尚未完全鉴定，但在羊水中已检测到真核病毒[如呼吸道合胞病毒（RSV），爱泼斯坦-巴尔病毒和单纯疱疹病毒]，没有明显的临床意义。饮食，生活条件，水质，卫生和社会经济状况等环境因素都可能影响肠道病毒的组成。双胞胎婴儿之间的密切接触也会影响病毒的共享。
与肠道细菌菌群相似，肠道病毒在婴儿期是动态的，在成年后是稳定的。
婴儿的噬菌体多样性较高，而成年人则较低，而一生之间个体间的病毒变异仍然很高。早期婴儿肠道病毒包括高度丰富和多样的噬菌体群落。
从出生到2岁，真核生物的病毒和细菌的菌群都会扩展，但这伴随着噬菌体病毒的组成的收缩和向着以微病毒科为主的群落的转移。肠道真核病毒（如小RNA病毒科、腺病毒科和呼肠孤病毒科）在婴儿中偶尔被识别，而不是在早期发育过程中持续存在。
真菌
人类真菌群落的多样性和丰度都不如细菌群落。婴儿出生后不久通过护理人员和环境被真菌侵染，主要是枝孢菌属(Cladosporium)、隐球菌属(Cryptococcus)、酵母菌属(Saccharomyces)、念珠菌属(Candida)和马拉色菌属(Malassezia)。在健康成年人的大便中，后三种也是占优势的。
与环境相比，人类的真菌类群显示出更低的多样性，与特定解剖部位的关联显示出真菌的选择和适应性。
例如，皮肤真菌因年龄和性别而异，并且与成年人相比，儿童的真菌更多，多样性更高。这种变化可能与皮脂组成和皮脂腺活化的差异有关。马拉色菌占据大多数皮肤部位，并产生一种芳基烃受体配体，支持上皮细胞并提供紫外线保护。
影响微生物的因素
过敏风险始于子宫内，并在出生后持续，与分娩类型和抗生素使用等重要因素有关，这些因素会影响婴儿肠道和呼吸道的微生物定植。这些因素的影响可能是累积的和剂量依赖的，可能会长期影响免疫稳态和哮喘和过敏发展的风险。事实上，早期的微生物群对于适当的免疫发展和有益于整体健康状况至关重要。
剖腹产
在过去的几十年里，无论是发达国家还是发展中国家，剖腹产的婴儿数量都有了相当大的增长，这就提出了高剖产率是否导致了过敏的增加。
尽管许多关于分娩方式对儿童健康影响的研究已经发表，但证据仍在争论之中。据报道，与阴道分娩相比，剖腹产婴儿发生食物过敏的风险增加，其中最有力的证据表明牛奶过敏。
一项相关研究的荟萃分析显示，剖腹产婴儿随后患哮喘的风险增加了约20%。
剖腹产和哮喘之间的联系得到了最近一些研究的支持，但没有其他研究支持。
剖腹产与特应性皮炎之间的关系尚不清楚。
剖腹产可能有几个潜在的机制作为过敏的危险因素。一种可能的机制是对新生儿早期微生物群发育的直接影响。然而，作为许多剖腹产婴儿接受围产期抗生素预防，这也可能是风险的一部分。
此外，与阴道分娩相关的围产期应激因素的缺乏（例如，早期深层免疫激活伴新生儿白细胞增多和其他变化）也可能起作用。分娩方式塑造了出生后的早期微生物模式（图1）。
图1剖腹产是慢性免疫和代谢性疾病发生的重要危险因素
与非孕妇相比，正常孕妇的阴道微生物群特别是四种乳酸菌系统类型（Limosilactobacillusvaginalis,Lactobacillusjensenii,Lactobacilluscrispatus，Lactobacillusgasseri）的丰度相对较高，其他22种菌的丰度较低。这一特征表明，在整个怀孕期间，特别是当雌激素浓度高达时，稳定性相对较高。
雌激素有利于阴道上皮细胞的成熟，这导致糖原的积累，而糖原被乳酸菌代谢成乳酸，这表明阴道上皮细胞和驻留的微生物群之间存在重要的功能关系。
阴道分娩的婴儿获得的细菌群落（皮肤、口腔和鼻咽表面）与母亲的阴道微生物群（主要是乳酸杆菌、普雷沃特菌和/或鼻咽分泌物）非常相似，而剖腹产婴儿体内的细菌群落更像母亲的皮肤表面，以葡萄球菌和丙酸杆菌为主。
在接下来的几个月里，口腔微生物群经历了显著的重组：分娩时，主要由丙酸杆菌或乳酸杆菌组成新生儿口腔微生物群，而在6周大时，大多数口腔样本中以链球菌为主。
过敏和哮喘的另一个微生物危险因素是1个月时艰难梭状芽胞杆菌定植，这与以后的哮喘和特应性皮炎有关。艰难梭菌定植与剖腹产和分娩地点（医院阴道分娩）有关。
在母亲和/或父亲患有特应性和过敏的儿童中，剖腹产与生命后期出现各种过敏表型的风险相关性最高。该观察结果是基因-环境相互作用与个体过敏风险状况有关的重要例子。
特应性母亲的2型炎症水平高，对胎儿的免疫程序有很大影响。剖腹产衍生信号可能会进一步加速和加重受干扰的新生儿程序。这在韩国人群的特应性皮炎中得到了证实，其中遗传风险因素（某种母体IL13多态性）和环境因素（分娩方式）共同影响了疾病的发展。
剖腹产对新生儿免疫程序有很大影响，这表现在TLR1或TLR2刺激后促炎性细胞因子反应减少，出生时肿瘤坏死因子（TNF）和IL-6水平降低，随后鼻咽间隙的细菌定植丰度更高，并与儿童哮喘有关。这些数据和其他数据为分娩方式，微生物定植和新生儿免疫程序之间的强有力的调节循环的一个例子，这些循环对过敏风险具有协同作用。
最近进行了一项初步研究，其中将剖腹产出生的婴儿暴露于分娩前1小时收集的母体阴道液。新生儿微生物群发育的后续分析表明，肠道，口腔和皮肤表面富含阴道细菌，而剖宫产分娩的婴儿中阴道细菌的代表性不足（例如放线菌，拟杆菌和双歧杆菌）。尽管仍然需要研究对新生儿免疫代谢功能和对生命后期健康状况的长期影响，但这些数据表明，早期定植模式易于操作。
抗生素的使用
由于在怀孕期间（图2a）和生命的最初几年（图2b），抗生素的使用已大大增加，因此越来越有兴趣研究在此关键时期使用抗生素与生命后期对健康结果的影响之间的潜在关系。
图2过敏和哮喘发生的产前和产后危险因素
据报道，儿童肥胖症型糖尿病，哮喘和（儿童）炎性肠病之间，抗生素的使用与疾病的发展呈正相关。在生命的头6个月和头2年使用抗生素分别与3岁和7.5岁哮喘的发生有关。婴儿牛奶过敏的发生也获得了类似的结果。在孕前和孕期中，母亲的抗生素暴露量也发现了这种关联。
随着抗生素循环次数的增加，哮喘发展的风险增加。据报道，广谱抗生素（头孢菌素）的相关性最强，近几十年来其特殊用途有所增加。
抗生素治疗以定性和定量的方式影响微生物的多样性和组成。低剂量抗生素治疗已用于破坏幼鼠中的微生物群。这不仅导致微生物群组成的改变，而且导致脂肪量增加，代谢激素和肝代谢的改变。
出生时给小鼠的小剂量青霉素可引起代谢变化和免疫相关基因回肠表达的变化，并且对代谢具有长期影响，并增强了对高脂饮食诱发的肥胖症的易感性。将停药后恢复的微生物群落转移到无菌小鼠体内，使生长促进表型转移。
但是，不能排除抗生素使用与哮喘之间的关联可能是由各种形式的偏见引起的，例如咨询行为，分类错误，回忆偏倚和适应症混淆。例如，一个混杂因素可能是在患哮喘或罹患哮喘的高风险儿童中观察到的呼吸道感染数量增加。
抗生素不仅会减少重要的致肠菌肠道细菌的数量，包括乳杆菌和分段丝状菌（segmentedfilamentous）细菌以及某些梭状芽孢杆菌，它们还以直接或间接的方式增加胃肠道真菌的丰度并损害抗病毒免疫，这在人类身上也得到证实。
哺乳
母乳喂养时间的延长与儿童哮喘，特应性皮炎和鼻炎的风险降低相关。纯母乳喂养婴儿的肠道菌群具有更大的微生物多样性，尽管结果好坏参半，这会影响免疫系统的成熟并可能免受过敏。
在最近的一项大型多中心研究中，母乳喂养是与生命早期微生物群组成和多样性相关的最重要因素。母乳喂养直接通过人乳微生物群（包括乳酸杆菌和双歧杆菌）的转移，并通过暴露于诸如人乳寡糖（HMO），分泌型IgA，糖巨肽，色氨酸代谢物，脂质，先天免疫系统（例如可溶性TLR2，可溶性TLR4及其共受体）以及抗菌蛋白和多肽，它们共同影响并指导微生物的生长和代谢。
新生儿和幼儿的微生物组富含降解HMOs92所需的微生物基因。
HMO是复杂的短链糖，迄今已鉴定出多种不同的寡糖，其组成和多样性在母亲之间有所不同。这种个体间的异质性归因于来自不同母亲的母乳在肠道粘膜免疫系统成熟方面的不同作用。
HMO还通过充当可溶性诱饵受体来影响上皮屏障功能，该受体会阻止细菌和其他微生物附着在上皮细胞表面糖上。已经提出，这有助于预防肠道以及呼吸道和泌尿道的传染病。低浓度的HMO乳酸-N-岩藻糖糖III与婴儿发生牛奶过敏的可能性增加相关。
母乳喂养还负责在母婴之间传播真核病毒（例如Herpesviridae,Poxviridae,Mimiviridae和Iridoviridae）以及噬菌体（例如母婴之间的肌病毒科，Siphoviridae和Podoviridae）。噬菌体占人乳中病毒的大部分（95％）。
人乳中的真核病毒可能直接影响婴儿的健康，而噬菌体则有助于塑造婴儿肠道菌群。此外，母乳喂养后婴儿的反流也可能使上呼吸道感染微生物。然而，可用的病毒学数据大多是横断面的，包括少量的个体，并且没有考虑母婴配对。
Rekima等证明，母亲哺育的小鼠暴露于屋尘螨Derp过敏原（与磷酸盐缓冲盐水接触）表现出增加的通透性，IL-33水平，第2组先天淋巴样细胞（ILC2s）的活化和分化。肠粘膜中的T辅助2（TH2）细胞。这导致通过卵母蛋白暴露于母乳中而抑制了抗原特异性Treg细胞的诱导并防止了食物过敏。
这强调了母乳中呼吸道过敏原的存在作为因干扰口服诱导而引起食物过敏的危险因素的重要性。在人类环境中进行验证对于控制Derp的水平（和/或其蛋白酶活性）具有重要意义，可以作为食品过敏保护的一种手段。
注：Derp1是在屋尘螨（Dermatophagoidespteronyssinus,Derp）中发现的第一组过敏原，也是最主要过敏原之一。年Chapman和Platts-Mills第一次分离出Derp1，人们对这种过敏原的了解才逐渐增多。75%以上屋尘螨过敏的患者，Derp1特异性IgE均呈阳性，但Derp1绝不是仅仅产生特异性IgE那么简单。
病毒性感染
病毒感染也与哮喘的发生密切相关。生命早期下呼吸道感染，特别是RSV或鼻病毒感染，可能在生命后期诱发喘息和哮喘的发生。变应原致敏作用似乎先于鼻病毒引起的喘息。
最近的研究表明，宿主对发热感染的反应以及炎性体的相关活化可能对哮喘的发作至关重要。实际上，基于炎症小体激活，IL-1β和IL-18产生，T辅助17（TH17）细胞激活以及IL-8和IL-6过度产生的轴，某些哮喘内型与嗜中性气道炎症相关。
与RSV相关的细支气管炎儿童的气道中渗透的细胞中有80％是嗜中性粒细胞。在早期肺部发育过程中，中性粒细胞可能导致气道损伤，对肺部结构产生长期影响，并可能诱发哮喘的发展。
实际上，过度的嗜中性粒细胞反应导致通过IL-9募集肥大细胞。肺内肥大细胞继而引起气道高反应性，因此易患哮喘。
此外，过多的中性粒细胞可能通过释放蛋白酶，活性氧和中性粒细胞胞外陷阱而导致肺损伤，最终导致慢性肺损伤，这一过程可由实验性鼻病毒感染触发。这个概念带来了新的临床意义，需要进一步研究。
过敏原和病毒性呼吸道感染可能以多种方式相互作用，包括通过有缺陷的上皮屏障功能。病毒性呼吸道感染与紧密连接破坏，先天免疫力受损和抗氧化特性降低有关，这可能导致对感染和过敏原的敏感性过高。
此外，小鼠的早期RSV暴露抑制了Treg细胞的发育并增强了对过敏的敏感性。特别
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