直播回顾丨细数那些预测标志物,免疫治疗的

作者：许柯

年12月22日，林根教授做客与癌共舞直播间为大家详细讲解了免疫治疗中常见的可预测免疫治疗效果的重要指标——免疫生物标志物（Biomarker），让我们一起回顾一下直播的精彩内容吧。

（点击下方，直达课程现场）

专家介绍

林根

主任医师

医院

内科主任医师

博士研究生导师

福建省抗癌协会常务理事

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青委主委

福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中华医学会肿瘤学分青年委员会委员

CSCO患者教育专业委员会副主任委员

CSCO免疫治疗专家委员会常务委员

CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

CSWOG肺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会青年理事会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

国家自然基金评审专家，JCO审稿专家主持多项国家自然基金面上项目及省部级课题，以第一和/或通讯作者在AO、JTO、LungCancer等发表论文60余篇；获得第一届“人民好医生-金山茶花”肺癌领域杰出贡献奖。

主持人介绍

洪立立

主任医师

医院

肿瘤二科科主任

教授，肿瘤学博士

北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员

北京癌症防治学会消化肿瘤精准治疗专委会委员

中国抗癌学会肿瘤介入治疗专委会胸部肿瘤诊疗专委会委员

中国医药教育协会转化医学专委会委员

天津市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专委会常务委员

天津市抗癌协会胃癌专委会委员

天津市抗癌学会肿瘤重症医学专委会委员

天津市中西医结合学会介入治疗专委会委员

天津市中西医结合学会循证医学专委会委员

天津市医学会医学人文分会委员

直播回顾

一、什么是生物标志物

生物标志物(Biomarker)是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，具有非常广泛的用途。

生物标志物可用于疾病诊断、判断疾病分期或者用来评价新药或新疗法在目标人群中的安全性及有效性。也就是说生物标志物可以帮助我们预测免疫治疗的疗效及可能出现的不良反应。

二、生物标志物的预测能力

免疫治疗相关的生物标志物有很多类，可按照预测免疫治疗疗效和预测免疫治疗副作用进行分类。

预测免疫治疗疗效的又可分为三种类型，分别是与免疫治疗呈正相关的生物标志物，它说明患者在接受免疫治疗获益的可能性比较高；与免疫治疗呈负相关的生物标志物，说明患者接收免疫治疗可能不会有很好的效果；而免疫超进展则预示可能用了免疫药物不光没有效果反而带来肿瘤快速生长的风险。

但是这些生物标志物尚不成熟，还需要更多的研究进一步证实。

目前较为成熟且可用于临床的免疫治疗预测标志物分别是：PD-L1、TMB以及MSI/dMMR。

下面将为大家详细介绍这三个最常用的免疫治疗标志物。

01

PD-L1

人体的免疫系统主要是依靠T细胞来杀灭肿瘤细胞的，但T细胞要想只杀死肿瘤细胞就需要先精准地识别出肿瘤细胞，这时T细胞就需要用到“两只手”。第一只手先是识别出肿瘤细胞，第二只手再激活免疫细胞来杀灭肿瘤细胞。

但肿瘤细胞也会想方设法地逃脱免疫细胞的追杀，其中一种方法就是分泌出PD-L1，当PD-L1与免疫细胞的PD-1结合时，免疫细胞就无法杀灭肿瘤细胞了。

因此，我们就可以通过检测PD-L1的表达情况来对免疫治疗进行一个预测。假设PD-L1表达越多，肿瘤细胞通过此方式逃脱T细胞追杀的就越多，使用PD-1或PD-L1抑制剂来治疗得到的效果就越好。

目前，PD-L1检测需要获取癌组织，利用免疫组化的方式就可测得，最快仅需一天，花费-元就可测得，非常的经济、快速。

免疫组化样本中褐色部分越多代表PD-L1表达水平越高

对大量免疫组化的样本进行分析可得出结论：PD-L1有表达比PD-L1没有表达总体疗效要高，这也与我们前面的推论一致。但同时我们也要知道，PD-L1的表达与免疫治疗效果并不是绝对的，PD-L1低表达时也会出现免疫治疗效果优异的情况，PD-L1高表达时也有免疫治疗无效的情况。

从一项研究中我们可以得知，即使患者都为PD-L1高表达（PD-L1≥50%），免疫治疗的有效率也仅为44.8%，有一半以上的PD-L1高表达患者免疫治疗是无效的。但不难看出，免疫治疗有效的患者其治疗收益更高，患者的生存时间更久。

02

肿瘤突变负荷(TMB)

TMB是指肿瘤每Mb基因组序列中的体细胞非同义突变累积数量；TMB越高，提示新抗原产生可能越多，肿瘤免疫原性强，T细胞反应和抗肿瘤反应越强，更可能从免疫检测点抑制剂中获益。

由于肿瘤细胞与正常细胞最大的区别就在于基因的差异，正常细胞是不存在基因突变的，而肿瘤细胞中就会存在大量的基因突变，且随着肿瘤细胞的不断增殖，这种突变也会越多。因此，我们可以通过识别细胞的突变程度来判定它是正常细胞还是癌细胞。

在一项多名NSCLC患者的真实世界数据中我们可以看到，在接受抗PD-1/PD-L1治疗的NSCLC患者中，TMB高的患者显著比TMB低的患者拥有更长的OS（16.8个月vs8.5个月）。我们可以认为TMB越高的免疫治疗效果可能就越好。

但TMB目前在免疫治疗的预测中还存在比较大的争议，原因在于TMB检测不仅花费时间久，价格还比较昂贵，最重要的是没有一个准确的阈值来判定多少的TMB代表治疗有效。

03

MSI-H微卫星不稳定性/dMMR错配修复

微卫星与错配修复与前面提到的TMB概念比较近似，同样与基因的突变有关。当我们人体的DNA复制过程中出现错误时，机体为了纠正这个错误就会启动错配修复系统，确保复制过程的“保真性”。

MSI是在基因层面进行修复，而dMMR是在蛋白层面进行修复，就相当于两个人在不同的地方干同一份工作。而dMMR和MSI-H均提示突变负荷高（前面讲的TMB）、新生抗原形成，与免疫治疗的疗效相关。

使用dMMR和MSI-H使用免疫治疗的预测就解决了TMB无法确定准确阈值的问题，可以清晰得知确切的疗效，并且可通过免疫组化、PCR、NGS等不同方式测得。但对于肺癌患者而言其发生率极低，仅有2%的发生率。但在子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、直肠癌等癌种中MSI-H/dMMR发生比例较高，可作为有效的检测手段。

三、常见问题

01

EGFR突变是免疫负相关，那突变病人还有

免疫治疗的机会吗？什么时候可以用？

EGFR患者接收免疫治疗单药效果确实不好，但使用免疫+化疗+抗血管的联合治疗效果是比较优异的。因此，EGFR突变患者使用免疫治疗时应首选免疫联合治疗。具体的使用时间应根据临床医生的建议执行。

02

PD-L1检测50%，是不是单药就够了？

对于PD-L1≥50%的可以使用免疫单药治疗，但由于免疫单药并不能保证所有患者都有效。因此我们还需要有更加准确的生物标志物来协助进行免疫治疗的预测。

03

诊断的时候PD-L1表达检测过了，现在

免疫治疗进展了，还有必要像靶向治疗

进展后一样重复再查吗？

如果有条件最好再次进行检测，因为肿瘤随着发生发展会不断变化的。但还是要综合考虑患者的身体情况等因素，决定是否需要进行再次检测。

04

这几种预测标志物是不是要全部检测？

常见的三种预测标志物并没有直接的关系，如果有条件全部测量肯定是最好的，可以提升预测的准确性，但还需考虑患者的经济能力或身体状况等。